2023年4月25日，武漢病毒所羅敏華團(tuán)隊(duì)在Journal of Virology在線發(fā)表了題為“Human Cytomegalovirus IE1 impairs neuronal migration via downregulating connexin 43” 的研究論文。該研究揭示了人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus, HCMV）感染導(dǎo)致胎腦發(fā)育損傷的新機(jī)制。

    先天性HCMV感染是導(dǎo)致出生缺陷的最重要感染性病因。嚴(yán)重的HCMV感染可導(dǎo)致胎兒腦組織出現(xiàn)無(wú)腦回、多個(gè)小腦回、小腦發(fā)育不全畸形和腦室擴(kuò)大等腦損傷。這些結(jié)構(gòu)異常通常與孕早期神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元遷移異常有關(guān)。羅敏華團(tuán)隊(duì)近期建立的先天性鼠巨細(xì)胞病毒（MCMV）感染模型，顯示感染鼠呈現(xiàn)腦皮層萎縮和神經(jīng)元遷移異常（JCI insight 2022），但具體分子機(jī)制尚未明確。

    間隙連接蛋白43（connexin43，Cx43）在未成熟神經(jīng)元遷移過程中扮演重要角色；Cx43在腦皮層的水平下調(diào)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元遷移受損。本研究首先在HCMV感染的神經(jīng)前體細(xì)胞（neural progenitor cells, NPCs）模型中發(fā)現(xiàn)病毒感染可通過泛素蛋白酶體途徑下調(diào)Cx43蛋白水平。進(jìn)一步的病毒蛋白篩選鑒定出立即早期蛋白IE1介導(dǎo)Cx43下調(diào)。對(duì)IE1和Cx43的相互作用分析發(fā)現(xiàn)Cx43結(jié)合在IE1的氨基酸236-250區(qū)段；缺失此結(jié)合位點(diǎn)IE1則喪失下調(diào)Cx43的能力。為了研究IE1下調(diào)Cx43產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，通過胚胎電轉(zhuǎn)實(shí)現(xiàn)了IE1在小鼠胚腦皮層的異源表達(dá)。體內(nèi)結(jié)果不但證實(shí)IE1下調(diào)胎腦的Cx43，更重要的是發(fā)現(xiàn)IE1表達(dá)明顯抑制了神經(jīng)元遷移、導(dǎo)致皮層萎縮。通過異源補(bǔ)償Cx43則可減輕IE1導(dǎo)致的神經(jīng)遷移損傷；IE1的Cx43結(jié)合位點(diǎn)缺失突變體喪失了在體內(nèi)誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的能力，說明神經(jīng)元遷移異常是由IE1介導(dǎo)的Cx43下調(diào)所致。

    該研究揭示HCMV感染引起神經(jīng)發(fā)育異常的一種新調(diào)控機(jī)制：HCMV感染通過下調(diào)Cx43導(dǎo)致未成熟神經(jīng)元遷移缺陷，進(jìn)而影響胎腦發(fā)育。為解析HCMV感染誘導(dǎo)先天性腦發(fā)育障礙提供了新證據(jù)。

    武漢病毒所博士生黃勝男為本文第一作者，武漢病毒所羅敏華研究員，北京腦科學(xué)與類腦研究中心趙非研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心程漢副研究員為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金資助。

圖示：IE1通過下調(diào)Cx43影響神經(jīng)元放射遷移過程