氧作為電子傳遞鏈中的最終電子受體，是地球上絕大多數(shù)生物能量產(chǎn)生不可或缺的關(guān)鍵因子。抗病毒天然免疫應(yīng)答是機(jī)體抵抗病毒感染的第一道防線。盡管人們早已意識到：氧對于機(jī)體抗病毒作用可能至關(guān)重要，但對于其中的內(nèi)在機(jī)制還知之甚少。

中國科學(xué)院水生生物研究所肖武漢研究團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)：隨著水體溶氧量的下降，魚體抗病毒基因的表達(dá)水平隨之降低，而病毒的擴(kuò)增卻上升，魚體抗病毒感染的能力顯著減弱。反之亦然。這可能表明水體溶氧的增加可以增強(qiáng)魚體抗病毒感染的能力（Wang et al.,Water Biology and Security,2023）。

他們圍繞這一現(xiàn)象，對其中的機(jī)制進(jìn)行了深入的探究。他們發(fā)現(xiàn)：機(jī)體氧（O₂）感受器——脯氨酸羥基化酶EGLN1能夠利用O₂，對抗病毒天然免疫信號通路中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3的第10位脯氨酸進(jìn)行羥基化修飾，增強(qiáng)IRF3的磷酸化和二聚化，促進(jìn)IRF3入核，并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄因子的功能，從而增強(qiáng)干擾素等抗病毒基因的表達(dá)。然而，在低氧條件下，由于O₂的缺乏，EGLN1的羥基化酶活性被抑制，IRF3的脯氨酸羥基化修飾被阻斷，這導(dǎo)致IRF3的磷酸化和二聚化受到抑制，從而使抗病毒基因的表達(dá)下調(diào)，機(jī)體抗病毒感染的能力隨之減弱。egln1a/egln1b雙敲除的斑馬魚，抵抗草魚呼腸孤病毒（GCRV II）和鯉春病毒血癥病毒（SVCV）感染的能力顯著下降。當(dāng)利用抑制劑特異性地阻斷脯氨酸羥基化酶的活性后，魚的抗病毒能力也顯著降低。他們更進(jìn)一步利用條件性敲除小鼠模型和IRF3羥基化修飾位點(diǎn)突變小鼠模型，證實(shí)了EGLN1介導(dǎo)的IRF3第10位脯氨酸羥基化修飾，在調(diào)控抗病毒天然免疫應(yīng)答中的重要性與功能保守性。

該研究不僅對理解O₂這一非生物因素如何影響機(jī)體的抗病毒能力提供了新的見解，而且還為培育既耐低氧又抗病的養(yǎng)殖魚類新品種提供了重要線索。

4月26日，肖武漢團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上，在線發(fā)表了題為“Oxygen enhances antiviral innate immunity through maintenance of EGLN1-catalyzed proline hydroxylation of IRF3”的研究論文，劉興副研究員、唐金花博士、王子旋博士生為論文的共同第一作者，肖武漢研究員為通訊作者，桂建芳研究員對該項(xiàng)研究工作的開展提供了指導(dǎo)。該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)B和專項(xiàng)A、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、農(nóng)業(yè)生物育種2030、湖北省自然科學(xué)基金杰出青年基金等項(xiàng)目的資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47814-3

“鯉魚躍龍門”的典故形象闡釋O₂增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力的作用機(jī)制

鯉魚（轉(zhuǎn)錄因子IRF3）躍出水面，呼吸更多新鮮的O₂從而發(fā)生變化（被EGLN1羥基化修飾），幻化為龍（羥基化的IRF3），從而發(fā)揮其巨大的抗病毒力量來消滅病毒。

氧氣感受器——EGLN1利用O₂羥基化修飾IRF3增強(qiáng)抗病毒天然免疫應(yīng)答的作用機(jī)制

egln1a/egln1b雙敲除或抑制EGLN的酶活顯著降低斑馬魚的抗病毒能力