神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病（如自閉癥）的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢(shì)。中國(guó)自閉癥患者中，青少年患者的比例高達(dá)20%，并以每年20萬患者的速度增加。根據(jù)個(gè)體遺傳背景的不同，患者表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如智力、語言、行為、發(fā)育延遲以及顏面部發(fā)育缺陷等。但是，由于目前缺乏對(duì)相關(guān)疾病病因的深入認(rèn)知，臨床上尚無有效的治療手段。 

　　功能依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白（Activity-dependent neuroprotective protein，ADNP）是一種廣泛表達(dá)在大腦的轉(zhuǎn)錄因子。ADNP突變會(huì)引發(fā)一種非常罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病——Helsmoortel-VanDerAa綜合癥。同時(shí)，ADNP也是突變頻率最高的自閉癥易感基因之一。然而，ADNP突變的致病機(jī)制尚不清楚。利用小鼠胚胎干細(xì)胞和斑馬魚作為體外和在體模型，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所首次揭示了ADNP在神經(jīng)誘導(dǎo)和分化中的關(guān)鍵作用。 

　　水生所孫玉華研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎干細(xì)胞朝神經(jīng)誘導(dǎo)分化過程中，ADNP缺失顯著抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的誘導(dǎo)和分化（圖1）。 

　　 圖1: ADNP缺失抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的分化 

　　通過蛋白質(zhì)組學(xué)互作分析，發(fā)現(xiàn)ADNP與WNT信號(hào)關(guān)鍵因子β-catenin互作。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎干細(xì)胞朝神經(jīng)前體細(xì)胞分化的過程中，兩者主要在細(xì)胞質(zhì)中共定位，提示ADNP可能在細(xì)胞質(zhì)中調(diào)控β-catenin的穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：ADNP通過與AXIN1-APC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合β-catenin的犰狳序列，抑制蛋白降解復(fù)合物的形成，減少β-catenin的蛋白泛素化，從而促進(jìn)其蛋白的穩(wěn)定性（圖2）。重要的是，WNT信號(hào)小分子激動(dòng)劑CHIR能夠挽救ADNP缺失導(dǎo)致的神經(jīng)誘導(dǎo)缺陷表型。 

　　  圖2：ADNP與AXIN1-APC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合β-catenin的犰狳序列 

　　同時(shí)，通過構(gòu)建adnp基因敲除的斑馬魚模型，孫玉華研究員團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明，ADNP可能不是WNT信號(hào)通路的核心組分，而是時(shí)空或組織特異性地在神經(jīng)組織中參與調(diào)控WNT信號(hào)通路（圖3）。 

　　 圖3：Adnp時(shí)空或組織特異性地調(diào)控WNT信號(hào)通路 

　　綜上，該研究揭示了ADNP通過WNT/β-catenin信號(hào)通路，參與神經(jīng)誘導(dǎo)和早期分化的分子機(jī)制，為解釋ADNP突變導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育缺陷相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供了理論依據(jù)，對(duì)治療相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了新思路。此項(xiàng)工作近日發(fā)表于Nature子刊Nature Communications上。水生所助理研究員孫曉云為該論文的第一作者，博士研究生彭喜霞和碩士研究生曹妤卿參加了該研究工作，孫玉華研究員為通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目干細(xì)胞專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等的資助。